就在米兰刚刚落幕不久的第62届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2026）上，Holst教授获第二届EASD全球糖尿病影响奖，并作“GLP-1受体激动剂的未来”获奖报告，随后接受《国际糖尿病》“遇见EASD 每日精粹”直播间专访。本文整理其获奖报告与深度专访，回顾GLP-1从实验室到临床、从降糖到心肾代谢保护的关键历程，并直面未来可及性、副作用与治疗挑战。诺奖是否加冕尚待揭晓，但GLP-1的故事无疑已进入新阶段。
PART.1
直播间专访
GLP-1从实验室到临床，下一步在哪里？
Jens Juul Holst教授：我是Jens Juul Holst，来自丹麦哥本哈根大学。GLP-1的临床应用源于我们与德国Michael Nauck教授的合作研究。我们在糖尿病患者中输注GLP-1，结果即使患者已住院接受胰岛素治疗，血糖仍可正常化。这表明，GLP-1可能成为糖尿病治疗方案。此前该领域预期不高，因为普遍认为2型糖尿病患者β细胞衰竭，对任何刺激均无应答，肠促胰素效应已丧失；我们也曾证明葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在糖尿病患者中无效。因此，GLP-1有效是重大惊喜，也是最具决定性的发现。
Jens Juul Holst教授：一个重要方面是GLP-1对食欲和食物摄入的影响。肠道中存在影响食欲和食物摄入的因子；胆囊收缩素1973年已在小鼠中被证明具有该作用，但在人体中效果不佳。我们随后研究GLP-1对人体食物摄入和饱腹感的影响，问题立即显现：皮下注射GLP-1剂量越高，副作用越多，受试者最终出现呕吐和严重恶心；同时，剂量越高，对食物摄入的抑制越强。因此，疗效与副作用之间的权衡至今仍是难题。
关于GIP，我在本届EASD年会主持了“GIP：不再被忽视”专题。现有数据提示，加入GIP可能改善副作用，使GLP-1能够以更高剂量应用，这可能是关键区分因素。尽管存在技术差异和偏向性差异，相关研究正在大量开展；目前尚不完全清楚这是否为真正解释，但这些知识空白可能限制未来基于GIP疗法的指导和应用。若加入GIP活性可改善副作用，未来值得考虑。
此外，我更倾向于选择其他添加成分。胰淀素类似物已有较好数据：一项研究[1]显示，在糖尿病患者中，替尔泊肽与胰淀素类似物联用使缓解率达到77%，但副作用也较多，持续时间问题仍需应对。我也希望未来研究另一种肠道激素PYY。理论上PYY对食物摄入和肥胖应有良好效果，但尚未明确实现路径。
Jens Juul Holst教授：GLP-1影响如此深远，确实出乎意料。自2005年以来，人们一直在研究其对心脏的作用。一个较长的研究脉络建立在代谢产物GLP-1(9-36)对心脏具有特异性作用之上，但大量研究可重复性不高。2015年或2016年终于证明其在这种情况下有效，出乎意料，也是极好局面。EMPA-REG、FLOW等研究以及间接研究中的改善，对所有人都是惊喜。该结果已高度可重复，因此毫无疑问。
这可能反映两方面。其一，GLP-1的靶点包括血管系统，而血管是肺、心脏、肾脏、肝脏和大脑的共同基础。若对血管病变产生有益作用，如2型糖尿病和部分肥胖患者中所见，则可预期GLP-1具有良好作用。其二，炎症。我虽非免疫学家，但与免疫学家合作研究该方向，认为很有前景。进食后GLP-1分泌，邻近的肠道上皮内淋巴细胞表达大量GLP-1受体，进食可立即激活该系统。这可能是进入免疫系统的切入点。因此，GLP-1激活胃肠道系统时也激活免疫系统，具有合理性。
Jens Juul Holst教授：它已在转化，GLP-1治疗的临床结果可证明这一点。该疗法对循环炎症标志物的影响具有说服力。我是一名医学博士，也关注临床方向，但多年来持续参加基础科学会议。EASD通常重视基础科学，是建立从基础科学到临床转化交流的平台。我自1973年首次参加EASD，长期参会，收获颇丰。
PART.2
获奖报告
GLP-1受体激动剂的未来
在获奖报告中，Holst教授并未将GLP-1局限于单一降糖靶点，而是将其置于心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征及多系统生物学框架中，依次讨论中枢食欲调控、胃旁路手术机制、长效药物研发、心肾保护、炎症、肝脏、癌症及可及性等议题。以下按报告脉络分述。
从心肾代谢综合征
到GLP-1的多系统作用
1998年Holst团队的安慰剂对照、随机、盲法、交叉研究显示，在体重正常的年轻健康男性受试者中，输注GLP-1后，固定热量早餐后的饥饿感降低、饱腹感和饱胀感增强，并报告预期食物摄入量更低，随意午餐期间的自发热量摄入相较生理盐水输注期间减少12%[4]。更重要的是，该效应呈剂量依赖性：输入人体的GLP-1越多，进食越少[5]。这为后续GLP-1受体激动剂的减重效应奠定了基础。
食欲调控与中枢机制：
从迷走传入到奖赏回路
研究显示，肠壁神经节中存在GLP-1受体[8]，配体结合实验亦证实这一点。中枢方面，注射放射性GLP-1可到达穹窿下器官和最后区[9]；最后区不仅接收信号，还表达GLP-1受体。注射GLP-1后，孤束核和最后区cFos激活，下丘脑室旁核激活、弓状核抑制，杏仁核亦显示cFos激活。
Holst教授引用今年5月Nature在线发表的一项研究，强调GLP-1不仅影响代谢稳态脑核团，还可通过中央杏仁核通路减少伏隔核多巴胺释放，从而抑制享乐性进食[10]。他认为，这解释了GLP-1为何不仅降低“饥饿”，也削弱食物奖赏。
内源性GLP-1与PYY：
胃旁路手术的启示
中枢与外周机制之外，胃旁路手术为内源性肠道激素作用提供了独特的人体模型。胃旁路手术（RYGB）后，患者GLP-1和PYY分泌显著增加[11]。Holst团队假设：要增加RYGB后的食物摄入，必须同时抑制GLP-1和PYY。他们用Exendin 9-39阻断GLP-1受体，用DPP-4抑制剂阻断PYY 1-36向活性PYY 3-36转化。结果显示，单独阻断任一路径对食物摄入影响有限，但联合阻断使食物摄入增加20%[12]。这被认为是内源性GLP-1和PYY在人体中作用最可靠的例证之一。
04
从天然肽到长效药物：
疗效与心血管保护
在阐明内源性激素作用后，治疗转化的瓶颈在于天然肽半衰期极短。天然GLP-1被DPP-4快速降解，半衰期仅1~2分钟，肾脏清除率很高，难以治疗性使用。脂肪酸修饰解决了这一问题：司美格鲁肽和替尔泊肽通过脂肪酸侧链延长半衰期。Holst教授强调，这些分子分别于2021年和2023年获批，因此当前许多综述不加区分地纳入早期效力较弱且设计差异较大的GLP-1受体激动剂，实际上并无用处。
疗效方面，SURPASS 2研究中，替尔泊肽使超过一半糖尿病患者HbA1c降至5.7%以下[13]。SUSTAIN 6中，司美格鲁肽降低主要心血管不良事件（MACE）风险26%[14]。Holst教授引用了Michael Nauck等人今年发表的综述，对GLP-1受体激动剂的心血管结局试验进行荟萃分析[15]，提示不同制剂之间存在差异，他指出混在一起分析会造成混乱。心衰方面，近期研究显示，肥胖相关心衰患者起始司美格鲁肽或替尔泊肽后，住院或全因死亡风险降低超过40%，两者无差异[16]。2015年EMPA-REG公布时，Holst教授在斯德哥尔摩现场，称那是“一生中最轰动的时刻之一”。近期真实世界研究则显示，GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂的心血管获益大致相当[17]。
肾脏、炎症、肝脏、癌症
与WHO推荐
除血糖与体重外，GLP-1受体激动剂的获益已延伸至肾脏、炎症、肝脏及肿瘤风险等领域。FLOW试验入组3500余例受试者，随访3~4年，司美格鲁肽使复合肾脏结局降低24%；eGFR斜率分析显示治疗组下降更慢[18]。SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂提供不同的心肾保护：前者减少肾小球高滤过，后者通过抗炎作用降低白蛋白尿和心血管风险；两者联合可能进一步增强肾脏保护[19]。
抗炎方面，荟萃分析显示C反应蛋白（CRP）、脂联素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β等标志物一致改善[20]。司美格鲁肽对高敏CRP（hsCRP）的剂量反应研究[21]被Holst教授称为“最喜欢的结果之一”。体重方面，STEP试验显示司美格鲁肽显著减重；SELECT试验在17 609例受试者中随访40个月，MACE风险降低20%[22]。SURMOUNT 1延伸研究显示，替尔泊肽降低2型糖尿病发生风险达94%[23]。睡眠呼吸暂停研究中，替尔泊肽降低全因死亡率49%[24]。肝脏方面，替尔泊肽和司美格鲁肽均显示MASH缓解且纤维化无恶化[25,26]。癌症方面，大型研究显示13种肥胖相关癌症中10种风险降低[27]。世界卫生组织（WHO）已推荐GLP-1类药物用于肥胖长期治疗，并将其列入基本药物清单。
06
副作用、停药与可及性：
未来挑战
尽管证据不断扩展，GLP-1治疗仍面临安全性、停药反弹与可及性等现实挑战。胃肠道副作用随剂量增加而增加，恶心、呕吐几乎不可避免。但Nature 2024年研究提示，孤束核GLP-1受体神经元可在不引起厌恶的情况下触发饱腹感，而激活后区GLP-1受体神经元则触发强烈厌恶并伴随食物摄入减少[28]。这为设计“去副作用”药物提供了理论可能，但目前尚未实现。
其他副作用方面，Holst教授批评《新英格兰医学杂志》发表的关于GLP-1受体激动剂[29]的副作用图缺乏严谨性：过敏、胰腺炎、胆石症、肾损伤、自杀、肿瘤、糖尿病视网膜病变恶化等严重不良反应并列呈现，而多数证据弱或不确定。胆石症和反流有小幅增加，其他严重事件罕见[30]。瘦体重问题在按体重校正后，可能并不比单纯减重更差[31]。真正的问题是停药：停药率高，再启动率也高，体重反弹以脂肪为主，代谢紊乱复发，体重反复升降（溜溜球效应）可能有害。有效维持治疗困难，改善饮食和活动习惯仍是最佳方式。
可及性方面，司美格鲁肽专利到期后，加拿大、俄罗斯、中国、印度等地大量生产，印度价格已低至每月8美元。Holst教授认为，原则上问题正在解决，多种GLP-1受体激动剂将可用。但他也警告：患者与使用者不会接受过多限制和约束。美国已有人从非法渠道大量购买未获批的retatrutide。全球人口对这些药物的巨大需求，将迫使立法和供应体系作出回应。
从发现GLP-1到改变糖尿病与肥胖治疗，Holst教授的工作展示了生理学如何重塑临床。采访与报告既肯定GLP-1受体激动剂在降糖、减重、心肾保护和抗炎中的价值，也直面胃肠道副作用、停药反弹、可及性与价格等挑战。无论诺奖是否加冕，GLP-1故事已进入新阶段：更便宜、更可及、更精准的未来，需要科学、政策与患者需求共同推动。
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